肝硬化的最基础治疗措施，应落实到抗肝纤维化上。抑制、阻断或逆转肝纤维化，可使肝硬化进展延缓、停止发展甚至有所逆转。

    逆转肝纤维化的前景现在已引起了巨大的兴趣，基础科学的发展正在转化为新的有希望的抗肝纤维化疗法。( Hepatology 2006 Feb;43(2 Suppl 1):S82-8

 

    国外发达国家对肝纤维化的发病机制研究得比较深入，目前致力于寻找一些新的能激活或抑制肝星状细胞活化的基因、细胞因子或化学因子，探寻其在细胞内的信号传导途径。也在积极筛选抗肝纤维化的药物、生物制剂或基因疗法。但是尚未有产品问世。对肝纤维化基本机理深入了解，使有效抗肝纤维化治疗实际可行。Hepatic Fibrosis, The New Frontier in Liver Disease Scott L. Friedman

 

一、如果不做肝穿刺，该如何判断是否已肝纤维化了？应从何时开始抗肝纤维化治疗？

①根据B超报告，如果见到肝包膜不（欠）光滑、粗糙、肝内网格状、血管走向不清等描述，可以认定已经纤维化了，但程度可能已经较严重，此时抗肝纤维化治疗为时已不算早了。②根据“四项”肝纤维化血清学指标，即血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽（P-Ⅲ-P）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）和层粘连蛋白（LN），如高于正常参考值可考虑已肝纤维化了，但血清学指标并不完全与肝脏纤维化病理改变相对应，它们数值的高低也不能完全代表纤维化程度的高低。③根据病史，急性肝炎迁延不愈超过1年，就进入慢性化阶段。“有炎症才可能有肝纤维化”，因此可把发病后1年作为抗肝纤维化的起始时间点，尽管这很不精确。此时患者肝纤维化程度可以很轻，也可能纤维化病理改变还不明显。如是前者，肝纤维化逆转的可能性很大；如是后者，则可以预防肝纤维化。

 

二、病因治疗能代替肝纤维化治疗吗？

    有人认为只要失去病因的刺激，例如清除病毒或戒酒，肝纤维化就不会再发展甚至可能逆转，因此不必特意抗肝纤维化。我认为这种认识上的误区来源于对肝纤维化形成机理缺乏足够了解。肝纤维化可以主动进展的关键：肝星状细胞的不断自我激活即使去除病因后肝纤维化仍可进展病因治疗和原发病的治疗可通过阻断旁分泌途径而治疗肝纤维化，也可促进肝纤维化的逆转，但不能完全替代抗肝纤维化治疗。由于肝纤维化机制一旦启动会主动进展，乙肝病毒DNA已经转阴的慢性肝病患者，仍可能需要抗肝纤维化治疗。

 

三、乙肝“小三阳”无症状且肝功能也正常者，不适宜抗病毒治疗，是否需要抗肝纤维化治疗？

    对慢性HBV携带者，如肝炎病变不明显或未作肝组织学检查，国内外各种《抗乙肝病毒用药指南》都建议暂不进行治疗。对非活动性HBsAg携带者，各《指南》也都认为一般不需治疗。需要明确的是，这里所称的“治疗”是特指“抗乙肝病毒治疗”。对这类人员不作抗乙肝病毒治疗的理由是疗效不好。

    很多所谓“小三阳”带病毒者实际上还是病人。尽管他们表面上一如健康人，但实际上他们的肝穿刺标本中有炎症病理改变及纤维化改变。有炎症就有纤维化，炎症不控制，纤维化程度就会加重。这些患者平时不注意体检化验复查，又被错误地引导为不需治疗，久而久之肝脏纤维化程度逐渐加重。直到出现腹水等症状病人才到医院就诊，这时常常已是肝硬化中晚期了，错过了抗肝纤维化治疗的最佳时机，病人后悔，医生惋惜。

 

四、肝功能无明显异常的乙肝病毒携带者，不适宜抗病毒治疗，但要重视抗肝纤维化治疗

    韩国保险公司曾对94,533例男性和47,522例女性作了为期8年的随访，研究正常范围的血清转氨酶浓度与肝病死亡率之间的关系。他们根据死亡证明获得肝脏疾病死亡率，发现转氨酶浓度与肝脏疾病的死亡率有正相关，甚至在正常范围内（35-40IU/l）也是如此。与浓度<20IU/l相比，谷草转氨酶的浓度为20-29IU/l和30-39IU/l时，调整后的相对危险性分别为男性2.5（95％可信区间2.0~3.0）和8.0（6.6~9.8），女性3.3（1.7~6.4）和18.2（8.1~40.4）。谷丙转氨酶相应的危险性分别为男性2.9（2.4~3.5）和9.5（7.9~11.5），女性3.8（1.9~7.7）和6.6（1.5~25.6）。作者提出谷草转氨酶和谷丙转氨酶预测男性肝脏疾病的最佳临界点分别为31IU/l及30IU/l。结论是：对于转氨酶活性轻度升高但仍在正常范围者，应密切观察并进一步进行肝脏疾病的检查。

英国医学杂志中文版 2004,7(5):280-283

 

五、病毒治疗慢性乙肝的同时，是否需要抗肝纤维化治疗？

    肝纤维化时还有一个病理特点是“肝窦毛细血管化”。此种病理变化，影响了肝窦对肝细胞的血液供应，从而使肝细胞与肝窦之间的物质交换发生障碍。

 

    通过抗肝纤维化，可以抑制甚至逆转“肝窦毛细血管化”，改善肝脏血液微循环，改善肝细胞的血液供应，也能使吸收在血液中的抗病毒药物和保肝降酶药物成分更多更好地与肝细胞接触，发挥药效。而抗病毒有效的结果，则是减轻肝内的炎症，减少肝细胞的损伤，从而减少对肝星状细胞的旁分泌激活。

 

六、非乙肝病毒所致的慢性肝病患者也需抗肝纤维化治疗？

    只要是慢性肝病，必然会经过肝纤维化病理阶段导致肝硬化，例如慢性丙型肝炎、酒精性或非酒精性肝炎、免疫性肝病、药物性肝病、先天性肝病、代谢性肝病和慢性血吸虫病等。对这些疾病的病因治疗虽各有不同的特点，但是在抗肝纤维化方面却具有共性。尽早且长期地抗肝纤维化治疗，应当成为治疗这类疾病的主要手段。

(上海中医药大学肝病研究所所长、博士生导师徐列明)